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作者：李杰，赵娜
单位：医院
摘要
目的
观察连续性肾脏替代治疗（continuousrenalreplacementtherapy,CRRT）治疗儿童暴发性心肌炎（fulminantmyocarditis,FMC）的治疗价值，探讨治疗前后心肌损害标志物与左心室射血分数（leftventricularejectionfraction,LVEF）的相关性。
方法
选择年2月至年4月入住医院儿科重症监护病房（pediatricintensivecareunit,PICU）的13例FMC患儿作为研究对象，记录存活患儿CRRT治疗前、治疗后48h及72h各项心肌损害标志物参数及LVEF，并进行组间比较，且分析影响LVEF的直接相关因素。
结果
患儿CRRT后48h、72h的肌酸激酶（creatinekinaseisoenzyme,CK）、肌酸激酶同工酶（creatinekinaseisoenzymeMB,CK-MB）、心肌钙蛋白I（cardiactroponinI,cTnI）、肌球蛋白轻链1(myosinlightchain1,MLC-1）浓度及心率、LVEF比CRRT前显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但只有MCL-1与LVEF在治疗48h和72h之间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。相关分析结果显示MCL-1是LVEF的唯一影响因素（P＜0.05）。
结论
CRRT治疗能够有效降低FMC患儿心肌损害标志物水平，MCL-1的下降与LVEF的改善相关。
暴发性心肌炎（fulminantmyocarditis,FMC）又称急性重症病*性心肌炎，起病急、病情进展迅速、病死率高[1]。患者早期临床表现与流感相似，继而快速进展为心力衰竭、心源性休克甚至致死性心律失常[2]。儿童心肌炎有30%~40%发展为FMC，尽管给予充分的治疗以缓解被严重抑制的心功能[2]，但病死率仍高达48%[3]。近年来，体外膜肺氧合（extracorporealmembraneoxygenation,ECMO）及其他机械循环辅助设备的应用显示出减轻心脏负担、改善心脏循环、降低死亡风险的作用[4-5]，但由于技术、治疗费用高等原因，对医院尚无开展的条件。连续性肾脏替代治疗（continuousrenalreplacementtherapy,CRRT）能够有效清除血液炎性递质、稳定血流动力学、减轻继发性免疫损伤，目前在急性肾损伤、小儿呼吸窘迫、多器官功能衰竭综合征等多种重度疾病中均有应用，并取得较好临床效果[6]。但应用于FMC的相关文献报道相对缺乏，为进一步验证CRRT的有效性故开展此项研究。同时心功能被显著抑制是FMC的重要临床特征，本研究记录多种心肌损害标志物在治疗前后的变化并分析其与心功能的相关性，试图从另一个角度验证CRRT在FMC中的治疗价值。
1资料和方法
1.1一般资料
选取年1月至年7月入住医院儿科重症监护病房（pediatricintensivecareunit,PICU）的13例FMC患儿作为研究对象。FMC诊断参照《诸福棠实用儿科学》。其中男7例，女6例。年龄5个月至11岁；体质量4.6~38.5kg；住院时间9~18d；就诊时间发病后72h内。在所有13例患儿中，存在I度房室传导阻滞的5例，III度房室传导阻滞的3例，室性心动过速的1例，ST段抬高的2例，ST段降低的1例。心脏超声提示心包积液2例。纳入标准：（1）参照年昆明全国小儿心肌炎、心肌病学术会议制定的小儿病*性心肌炎诊断标准，明确诊断病*性心肌炎；（2）病情进展迅速，短期内出现严重的血流动力学改变[①心动过速超过同年龄组心率正常值2个标准差以上（无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激），或不可解释的持续性减慢超过0.5h；②血压下降低于同年龄组第5个百分位或收缩压低于该年龄组正常值2个标准差以下或需用血管活性药物维持；③毛细血管再充盈时间延长≥3s]。
1.2治疗方法
所有入组患儿均给予机械通气、镇静、脏器支持及血管活性药物应用。在此基础上给予CRRT：采用经右侧股静脉留置单针双（单）腔导管建立体外循环，根据患儿体质量选择导管，连接费森尤斯CRRT治疗机，选定治疗模式连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）/连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）。治疗开始前给予低分子肝素钠U/kg抗凝，之后以5~10U/Kg速度持续静脉注射，控制活化凝血时间（ACT）在~s或活化部分凝血活酶时间（APTT）在50~s。设定血流速度为3~5mL/kg，置换液速度为35~40mL/（kg﹒h）。每8h监测一次凝血调整肝素钠泵速。每24h更换一次滤器和管路。置换液中的离子浓度根据复查的电解质或血气分析中的离子浓度随调。治疗期间每24h监测心肌酶谱、心肌损伤标志物、床旁心脏超声等指标评估患儿病情变化，调整液体、血管活性药物、机械通气参数等。当患儿心脏功能基本恢复，血流动力学相对平稳时可停止CRRT治疗。对常规治疗效果不佳者行连续性静脉-静脉血液滤过治疗，以上治疗措施患者或其家属均签署同意书。
1.3监测指标
（1）动态监测患者的呼吸、心率、血压、血氧饱和度、血气分析、末梢循环状态；（2）动态监测心肌损害生物标志物、左心室射血分数（leftventricularejectionfraction,LVEF）：于患者入院时、给予CRRT后48h、72h空腹采取其外周静脉血，检测肌酸激酶（creatinekinaseisoenzyme,CK）、肌酸激酶同工酶（creatinekinaseisoenzymeMB,CK-MB）、心肌钙蛋白（cardiactroponin,cTn）I、肌球蛋白轻链1（myosinlightchain1,MLC-1）浓度及心脏超声LVEF，并通过上述指标变化结合临床表现综合评估病情。当患儿心脏功能基本恢复，血流动力学相对平稳时可停止CRRT治疗。
1.4统计学分析
采用SPSS18.0统计软件包对数据进行统计学分析。计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。LVEF与各因素的关系采用多元回归分析。以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1患儿入院时的基线资料
13例患儿入院时的基线资料详见表1。
2.2临床转归
13例FMC患儿中存活11例，死亡2例，存活率为%。2例死亡患儿分别于CRRT治疗开始后9h、13h、15h死亡。
2.3患者连续性肾脏替代治疗前后心肌酶学指标及心率、左心室射血分数的比较
13例患儿CRRT后48h、72h的CK、CK-MB、TnI、MCL-1浓度及心率、LVEF比CRRT前显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；但患儿治疗后48h与72h的CK、CK-MB、TnI浓度及心率比较，差异无统计学意义（P=0.、0.、0.、0.）；患儿治疗后48h、治疗后72h的MCL-1、LVEF比较，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。
2.4多元回归分析结果
多元回归分析结果显示，在治疗前、CRRT治疗后48h、治疗后72h与LVEF有相关关系的是MCL-1，其显著性均低于0.05，见表3。
3讨论
病情进展快、病死率高、高CK-MB浓度、射血分数降低、室内传导阻滞是导致FMC的高危因素[7]，早期识别及给予充分而有效的救治与患者的生存率及预后密切相关[8]。极危重的患者的心功能被严重抑制，其血流动力学紊乱，需联合ECMO、经皮心肺支持、左心室辅助装置等进行支持治疗[9]。其中ECMO由于治疗成本及技术要求高，存在较大的推广难度，经皮心肺支持系统、左心室辅助装置由于其手术操作风险而在儿童应用中受限，相对而言，经过近年的发展，CRRT在PICU已经成为重要而相对安全的治疗手段。本研究的13例患儿均出现药物无法改善的心功能下降、血流动力学紊乱的情况，给予联合CRRT治疗提高了其生存率，降低了死亡风险。
FMC往往由病*性心肌炎快速进展而来。在病*性心肌炎发病早期，炎性细胞浸润心肌并出现心肌细胞损害[2]。受损的心肌细胞释放出包括肌酸激酶，肌钙蛋白，肌球蛋白等大量胞内蛋白，他们在血液循环中的浓度与心肌损害程度相关。cTnI浓度升高对心肌损害严重程度的敏感性约89%[10]，联合CK-MB能更有效地预判FMC的严重程度和预后[11]。作为自体异抗原，经过体内免疫介导产生相应的具有自身免疫性抗体具有致病性，各种心肌酶均通过抗原抗体反应对受损心肌产生持续性的免疫损害[12]。研究发现，给脓*性休克的猪高容量血液滤过能够显著改善右心室射血分数及心功能[13]，而将患病猪的超滤液注射入健康猪体内，出现血压及心功能下降，说明滤出的血管内相关因子能够导致心脏抑制[14]。心肌自身抗体的存在与心脏射血分数降低呈负相关，且由于在体内存在时间长，甚至影响预后心功能的完全恢复[15-16]。
血液净化机制是通过生物膜短时间内大量、快速地清除循环中的自身抗体等病理成分或去除免疫细胞在缓解某些危重阶段自身免疫性疾病能使患者获益，在儿童危重症的救治中能促进病情的转归。连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）/连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）均是CRRT的重要方式。前者主要是指利用中小分子物质（具有“半透膜”的特性）借助膜两侧压力梯度或者浓度梯度（包括血液透析以及血液滤过功能）可以通过血液透析清除尿*、肌酐等小分子物质，同时应用血液滤过则可对细胞因子、炎症介质等大分子物质起到清除作用，达到将血液中的垃圾*素或者小分子物质清除的作用。后者能持续缓慢清除体内溶质和过多的水分，并有利于积极的营养支持。拮抗或者清除体内大量存在的自身免疫性抗体，阻断对心肌细胞持续的损害成为抢救FMC的一个重要方法，在已报道的部分临床患者中的确能使患者获益[17]。本研究给予CRRT治疗后患儿心功能恢复，心率下降，病情转归，病死率不足15%。
肌钙蛋白是心肌特有的钙结合蛋白，大部分以心肌蛋白复合物存在，游离在胞浆中的cTnT为6%，游离的cTnI约2%~3%。cTnI自身抗体的存在影响左心室功能[18]，通过免疫吸附治疗6个月后，患者的血清自身抗体浓度下降并经超声证实左心室功能得到改善[19]。血液透析能升高肌钙蛋白T浓度但降低肌钙蛋白I浓度[20]，而连续性静脉-静脉血液透析滤过模式能同时降低肌钙蛋白T和肌钙蛋白I浓度[21]。心肌肌球蛋白（myosin）是重要的心肌收缩调节蛋白[22-23]，由两条重链和两对轻链组成，后者包含必需轻链（MLC-1）和调节轻链（RLC）。肌球蛋白轻链的释放程度与心肌损伤程度呈正相关，是心肌损害的相对敏感指标[24-26]。CK、TnI、MCL-1可被CRRT有效清除[27]。本研究中，血液净化后cTnI、CK-MB、MLC-1均较治疗前明显下降。治疗前cTnI、MCL-1均与LVEF下降直接相关，治疗48h及72h后各项指标都持续下降，但MCL-1在治疗后仍是影响LVEF的重要因素。我们猜测，MCL-1与心脏功能存在更密切的相关性，或许是新型的心肌损害的预测指标。
综上所述，CRRT治疗能够有效降低FMC患儿心肌损害标志物水平，MCL-1的下降与LVEF的改善相关。虽然MCL-1具有亲水性，较容易被清除掉[28]，但是其对离子钙有较高的亲和力，因此蛋白结合能力强，CRRT对他的清除不超过80%[29]。因此，残留的少量自身抗体是否进一步影响心功能的恢复尚没有随访证据。此外，本试验中各个心肌损害生物学指标的降低提示CRRT发挥了很大作用，但是其自身代谢程度却未设置对照组进一步比对，因此限制了CRRT对清除上述生物活性分子效能的评估。患儿心功能的完全恢复能否因为CRRT而加速尚不得而知，因此长期的随访非常必要。
参考文献（略）
敬请
